











N-[4-[[(2,4-Диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота (и в виде динатриевой соли)
C20h32N8O559-05-2Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.
Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное.Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.
Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.
Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.
В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.
Показана эффективность метотрексата при лечении бронхиальной астмы (стероидзависимой), болезни Крона, хронических язвенных колитов, грибовидного микоза (поздние стадии), синдрома Рейтера, ретикулярной эритродермии (синдром Сезари), псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина».
После приема внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax, примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.
После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).
50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).
Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).
Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.
Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.
Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.
Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.
Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.
Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ, перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.
Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).
Категория действия на плод по FDA — X.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).
Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.
Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).
Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.
Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.
Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.
Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.
Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.
Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.
Внутрь, парентерально (в/м, в/в, внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.
Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·109/л, количество нейтрофилов — менее 0,2·109/л, количество тромбоцитов менее 75·109/л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).
Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).
Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).
Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.
В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.
Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.
Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.
Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.
Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.
У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.
Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.
Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.
Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.
Перейтиwww.rlsnet.ru
Метотрексат – противоопухолевое средство.
Лекарственная форма – таблетки, покрытые оболочкой (по 50 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).
Действующее вещество – метотрексат, в 1 таблетке – 2,5 мг.
Метотрексат является противоопухолевым, цитостатическим средством, относящимся к группе антиметаболитов. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу, отвечающую за восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для продуцирования пуриновых нуклеотидов и их производных).
Метотрексат замедляет клеточный митоз, а также синтез и репарацию ДНК. Повышенную чувствительность к его действию проявляют ткани, склонные к быстрой пролиферации: эпителиальные клетки слизистой оболочки ротовой полости, мочевого пузыря, кишечника, клетки злокачественных опухолевых образований, эмбриональные клетки, клетки костного мозга. Кроме противоопухолевого, препарат характеризуется также иммунодепрессивным действием.
При приеме внутрь всасывание метотрексата определяется величиной дозы: при приеме препарата в дозе 30 мг/м2 он всасывается хорошо, а его биодоступность в среднем составляет 60%.
У пациентов детского возраста с диагнозом «лейкемия» абсорбция вещества варьируется от 23% до 95%. Максимальная концентрация метотрексата достигается за промежуток времени в диапазоне от 40 минут до 4 часов. Его сочетание с приемом пищи приводит к снижению скорости всасывания и уменьшению максимальной концентрации. Степень связывания с белками плазмы (преимущественно альбумином) достигает примерно 50%.
После распределения в тканях метотрексат в значительных концентрациях обнаруживается в почках, печени и особенно селезенке, переходя в форму полиглутаматов. В этих органах препарат может накапливаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев.
При приеме метотрексата в рекомендованных дозах он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Обнаруживается в грудном молоке.
После перорального приема препарат частично метаболизируется при участии кишечной флоры, преимущественно в печени (независимо от способа введения). При этом образуется полиглутаминовая форма метотрексата, обладающая фармакологической активностью и являющаяся ингибитором дигидрофолатредуктазы и синтеза тимидина. У пациентов, которые получают метотрексат в дозе менее 30 мг/м2, период полувыведения в начальной фазе равен 2–4 часам, а в конечной фазе, отличающейся большей продолжительностью, ‒ 3–10 часам при применении небольших доз и 8–15 часам – при применении значительных доз лекарственного средства. У больных с хронической почечной недостаточностью обе фазы экскреции метотрексата могут существенно пролонгироваться.
Метотрексат выводится в основном с мочой в неизмененном виде посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. С желчью экскретируется до 10% вещества, которое в дальнейшем реабсорбируется в кишечнике. Выведение метотрексата у пациентов с дисфункциями почек, выраженным транссудатом или асцитом существенно замедляется. При повторном введении препарат кумулируется в тканях в виде полиглутаматов.
Согласно инструкции, Метотрексат с осторожностью рекомендуется назначать пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, инфекционными заболеваниями бактериального, вирусного или грибкового генеза, при выпоте в плевральную полость, асците, обезвоживании, нефролитиазе или подагре в анамнезе; на фоне проводившейся ранее лучевой или химиотерапии.
Таблетки Метотрексат принимают перорально.
Дозу и период лечения врач назначает на основании клинических показаний индивидуально с учетом схемы химиотерапии.
Рекомендованное дозирование:
Для передозировки Метотрексата специфическая симптоматика не характерна, поэтому ее определяют по уровню действующего вещества препарата в плазме крови.
В качестве лечения рекомендуется введение специфического антидота – кальция фолината – как можно скорее после приема препарата в высоких дозах, желательно на протяжении первого часа. Его доза должна быть равна или превышать соответствующую дозу метотрексата. Последующие дозы вводятся по мере необходимости в зависимости от содержания метотрексата в сыворотке крови. Во избежание преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах следует провести подщелачивание мочи и гидратацию организма, приводящие к ускоренному выведению препарата. Чтобы минимизировать риск развития нефропатии вследствие образования осадка метотрексата либо его метаболитов в моче, рекомендуется дополнительное определение рН мочи перед каждым введением и через каждые 6 часов в течение всего периода применения кальция фолината, использующегося как антидот. Введение последнего необходимо продолжать до снижения концентрации метотрексата в плазме до значения, не превышающего 0,05 мкмоль/л, и повышения рН до значений более 7.
Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.
Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.
Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.
Прием Метотрексата должен проходить в условиях регулярного контроля состояния периферической крови на предмет содержания числа лейкоцитов и тромбоцитов. В течение первого месяца терапии анализ проводится сначала через день, затем с интервалом в 3-5 дней. В последующий период – 1 раз в 7-10 дней, при ремиссии – 1 раз в 1-2 недели. Перед каждым приемом препарата на наличие изъязвлений обследуется слизистая поверхность рта и глотки. Следует проверять: систематически – активность печеночных трансаминаз, функцию почек (клиренс креатинина, азот мочевины), уровень концентрации мочевой кислоты в крови; периодически – рентгеноскопические исследования органов грудной клетки. Состояние костномозгового кроветворения проверяют трижды (до начала терапии, в период лечения, после завершения курса).
Действие препарата может вызвать острую или хроническую гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени. Хроническая гепатотоксичность может стать следствием приема общей кумулятивной дозы 1,5 г или длительной (2 и более лет) терапии метотрексатом, и привести к фатальному исходу.
Учитывая токсическое воздействие метотрексата на организм больного, следует избегать одновременного назначения других гепатотоксических средств, кроме случаев очевидной необходимости.
Степень токсического эффекта препарата может быть обусловлена отягощающими сопутствующими факторами, такими как ожирение, алкоголизм, сахарный диабет и пожилой возраст больного.
Для объективной оценки функции печени кроме биохимических параметров рекомендуется использовать данные биопсии печени, полученные до начала или после 2-4 месяцев лечения.
В случае умеренного фиброза печени или наличия признаков цирроза метотрексат следует отменить, при диагностировании легкой формы фиброза рекомендуется повторное проведение биопсии через 6 месяцев. При незначительных гистологических изменениях печени (легкое портальное воспаление, жировые изменения) следует соблюдать особую осторожность при дальнейшем применении препарата.
При язвенном стоматите и диарее необходимо прервать терапию метотрексатом из-за большого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.
Больным следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения, чтобы не допустить развитие реакции фотосенсибилизации.
Следует учитывать влияние препарата на иммунную систему при проведении иммунологических тестов и возможное ухудшение реакции на вакцинацию. Поэтому в период 3-12 месяцев после отмены препарата больному не показана иммунизация (кроме случаев, рекомендованных врачом), лицам, проживающим с больным, следует отменить иммунизацию против полиомиелита. Больному необходимо носить маску, чтобы избежать контакта с получавшими вакцину против полиомиелита людьми.
В период лечения пациентам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции, а также после окончания терапии – мужчинам в течение 3 месяцев, женщинам – на протяжении не менее после одного овуляционного цикла.
Для уменьшения токсичности высоких доз метотрексата после курса лечения больному показан прием кальция фолината.
Ввиду влияния препарата на центральную нервную систему (головокружения, ощущение усталости), пациентам необходимо воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами в период терапии.
Для Метотрексата характерно тератогенное действие: он может вызывать врожденные пороки развития или внутриутробную смерть плода. Если беременность наступила во время лечения препаратом, рекомендуется прерывание беременности в связи с высоким риском негативного воздействия на плод. Метотрексат проникает в грудное молоко, поэтому во время курса терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.
Поскольку препарат является цитотоксичным, одновременный прием любых лекарственных средств должен быть согласован с лечащим врачом. Учитывая свойства и особенности Метотрексата, состояние больного и лекарственное взаимодействие препаратов, врач даст рекомендации, позволяющие избежать появления тяжелых побочных эффектов.
Аналогами Метотрексата являются: Веро-Метотрексат, Метотрексат Тева, Метотрексат-Эбеве, Методжект, Метотаб.
Хранить в защищенном от света месте при температуре до 25°C. Беречь от детей.
Срок годности – 3 года.
Отпускается по рецепту.
В настоящее время встречаются многочисленные отзывы о Метотрексате. Иногда его используют для прерывания внематочной беременности, однако женщины нередко сообщают о побочных реакциях его приема, выражающихся в болях в области живота и печени, сильной тошноте. Обязательно следует контролировать эффективность прекращения внематочной беременности по уровню ХГЧ.
Большинство пациентов не рекомендуют таблетки Метотрексат при псориазе и отзываются о лечении этого заболевания с его помощью неодобрительно. При обострении псориаза лекарственное средство существенно облегчает состояние, однако его отмена провоцирует ухудшение. Встречаются сообщения о случаях токсического гепатита.
Эффективность Метотрексата в терапии ревматоидного артрита и онкозаболеваний считается достаточно высокой. Больные отмечают наступление стойкой ремиссии, но побочные реакции в виде тошноты – распространенное явление. Однако важно постепенно увеличивать дозы препарата в начале лечения. При отмене Метотрексата состояние пациента в этом случае обычно ухудшается. Также имеются единичные упоминания о недостаточной эффективности лекарственного средства.
В аптечных сетях России примерная цена на Метотрексат дозировкой 2,5 мг составляет около 183‒228 рублей (в упаковку входит 50 таблеток).
www.neboleem.net
Для замера и оперативного определения уровня наполнения неглубоких емкостей, содержащих различные нефтепродукты или другие жидкости, используется специализированный измерительный прибор - МЕТРОШТОК. Метроштоки, применяются, в основном, в организациях, где необходимо точное измерение уровня жидкости, в статичном состоянии, например, это компании, занимающиеся хранением и транспортировкой нефтепродуктов в цистернах, на авто-заправочных станциях и др.
Кстати, вы наверняка замечали, что существует два написания данного измерительного прибора: «метршток» и «метрошток»; так вот - это слова синонимы, и строгого правила написания по ним нет. Поэтому, дабы никого не обидеть, в данной статье мы будем использовать оба варианта написания слова.
Существует два принципиально разных вида метроштоков, выделяемых в зависимости от принципа действия.
Метроштоки бывают:
- механическими, - электронными.
Механический метрошток - в общем виде, представляет собой стержень или шест, на который нанесены деления. Такой стержень погружают в измеряемую емкость на время, примерно равное одной минуте, после чего достают и сверяют уровень. Стоит учитывать, что на стержень стальных метроштоков, перед использованием, наносится специальная паста тонким слоем. Эта паста после извлечения метроштока из жидкости (например, бензина), изменяет свой цвет на границе раздела двух сред. Метроштоки черного цвета лишены недостатка, связанного с нанесением бензочувствительной пасты. На таких приборах граница перехода из влажной в сухую часть отлично видна под любым углом. Белые цифры и деления шкалы черного метроштока, вне зависимости от освещения, прекрасно считываются. Механические метроштоки могут состоять из нескольких частей. Это делается для того, чтобы заменять вышедшие из строя, испорченные, и потерявшие точность в процессе эксплуатации детали, либо наращивать длину метроштока.
Метрошток механический
- МША-А - механический метрошток, состоящий из трех секций общей длиной от 3300 до 4300 мм и имеющий наконечник из латуни. Для замеров уровня подтоварной воды, здесь используется специальная паста. Метроштоки серии МША-А изготавливаются из алюминия АД31.
- МШС - механический метрошток, который может состоять из одной, двух или трех секций общей длиной от 3,5 до 4,5 метров, с ручкой держателя и наконечником из латуни. Метроштоки серии МШС изготавливаются, на выбор, из Т-образного или полукруглого алюминиевого профиля марки АД31.
Метрошток МШС полукруглый профиль
- МШТм - механический метрошток, опционально изготавливаемый из алюминия или нержавеющей стали (для агрессивных жидкостей). Преимуществом данных метроштоков является тот факт, что они внесены в Государственный реестр средств измерений. Каждый метрошток серии МШТм упакован в водонепроницаемый чехол. По заказу, доступен черный цвет исполнения метрштока МШТм, который не требует применения специальной пасты. Метроштоки данной серии могут иметь полукруглое или Т-образное тавровое сечение металлического профиля. Оборудованы кольцом в верхней части и латунным наконечником снизу. Данные метрштоки - составные, т.е. могут быть выполнены в виде одной, двух или трёх составных частей.
Метрошток МШТм.
Электронные метроштоки - это более сложные измерительные устройства, конструктивно состоящие из измерительной штанги и пульта оператора, связанных между собой специальным проводным или беспроводным каналом. Огромный плюс таких устройств перед механическими метрштоками состоит в возможности автоматического измерения уровня нефтепродуктов и подтоварной воды. Однако, не стоит забывать, что, поскольку метроштоки электронные работают взрывоопасной среде, то уровень взрыво- и искрозащиты у них должен быть очень высок. Соответственно, такие приборы в разы дороже своих механических аналогов.
- ЭМ-0301 - электронный метрошток, который предназначается специально для определения уровня нефтепродуктов. Он имеет уровень взрывозащиты «ОЕxiaIIBT3», что позволяет использовать его в соответствие ГОСТам: Р51330.0-99, Р51330.10-99, а также главе 7.3 ПУЭ. Метрошток ЭМ-0301 оборудован датчиками температуры, что позволяет производить измерения уровня точнее, благодаря термокомпенсации. Источник питания самого метроштока изготовлен в виде съемной ручки с искрозащитой уровня «ia».
Метрошток ЭМ-0301
- ЭММШ - электронный метрошток, назначение которого состоит в определении уровня и границы раздела жидких органических сред (бензин и нефтепродукты) и воды одновременно. В качестве среды может выступать нефтепродукты, сырая нефть, подтоварная вода. При этом, индикация подтоварной воды с использованием ЭММШ производится без применения водочувствительной пасты в абсолютно разных и даже сложных условиях: будь то откачка или дренаж воды из транспортировочных резервуаров любого вида, в любое время суток и в любую погоду. ЭММШ имеет световую индикацию. Питание метрштока ЭММШ производится от двух батареек ААА. Поверка метрштоков ЭММШ производится по ГОСТ 8.247-2004 «Метроштоки для измерений уровня нефтепродуктов в горизонтальных резервуарах. Методика поверки». Срок действия поверки составляет 1 год.
Метрошток ЭММШ
Таким образом, метроштоки предназначаются для измерения уровня сырой нефти, нефтепродуктов, подтоварной воды, а также любых других жидких веществ. Метроштоки приобрели популярность благодаря простоте их использования, дешевизне и точности измерения. Метршток - является отличной заменой уровнемеру, в случае использования его в стационарном резервуаре для целей экономии.
www.td-urovnemer.ru
Таблетки Метотрексат относятся к фармакологической группе лекарственных средств противоопухолевые препараты. Они используются дли лечения различных доброкачественных и злокачественных новообразований.
Таблетки Метотрексат имеют белое окрашивание, круглую форму. Основным действующим веществом препарата является метотрексат, его содержание в одной таблетке составляет 2,5 мг. Таблетки расфасованы в полимерном флаконе в количестве 50 штук. Картонная пачка содержит 1 флакон с таблетками и инструкцию по применению.
Действующее вещество таблеток Метотрексат подавляет активность внутриклеточного фермента дигидрофолатредуктазы, который катализирует превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту, необходимой для синтеза нуклеотидных оснований и их производных (являются основой генетического материала ядра клеток). Это приводит к снижению активности деления клеток организма, в первую очередь опухолевых. Такой механизм действия является основой противоопухолевого или цитостатического терапевтического эффекта препарата. Большей активностью таблетки Метотрексат обладают в отношении быстро делящихся клеток (опухолевые или раковые клетки).
После приема таблетки Метотрексат внутрь действующее вещество достаточно быстро и полностью всасывается в системный кровоток. На интенсивность всасывания влияет наличие пищи в просвете кишечника, а также доза принятого препарата. Метотрексат хорошо распределяется в тканях организма, с преимущественным накоплением в почках, печени, селезенке, где он может сохраняться в течение нескольких месяцев. Он практически не проникает в ткани центральной нервной системы через гематоэнцефалический барьер, хорошо проникает в грудное молоко во время лактации. Метаболизируется метотрексат в печени с образованием активных и неактивных продуктов распада, которые выводятся с мочой. Период полувыведения (время, в течение которого из организма выводится половина всей дозы препарата) колеблется от 2 до 15 часов, что зависит от принятой дозы таблеток Метотрексат.
Прием таблеток Метотрексат показан при различных патологических процессах в организме, которые сопровождаются повышенной пролиферацией (деление) клеток:
Также таблетки Метотрексат применяются в комплексной терапии тяжелых грибковых инфекций (микозы).
Прием таблеток Метотрексат противопоказан при ряде патологических и физиологических состояний организма пациента, к которым относятся:
С осторожностью препарат применяется при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, плевральном выпоте (скопление жидкости в полости плевры), асците (скопление жидкости в брюшной полости), подагре, обезвоживании (дегидратация) организма, язвенном колите (хроническое воспаление слизистой толстой кишки с формированием дефектов в ней). Перед началом приема таблеток Метотрексат важно убедиться в отсутствии противопоказаний.
Таблетки Метотрексат принимаются внутрь целиком, их не разжевывают и запивают достаточным количеством воды. Режим и дозировка препарата определяется патологическим процессом:
Длительность курса лечения таблетками Метотрексат, а также дозировку в зависимости от тяжести патологического процесса, врач устанавливается индивидуально.
Прием таблеток Метотрексат может приводить к развитию нежелательных реакций со стороны различных органов и систем:
При развитии побочных эффектов вопрос об отмене препарата врач решает в индивидуальном порядке, в зависимости от их выраженности и характера.
Перед началом применения таблеток Метотрексат следует внимательно ознакомиться с инструкцией к препарату. Существует ряд особых указаний в отношении их приема, к которым относятся:
Таблетки Метотрексат в аптечной сети отпускаются только по рецепту врача. Исключается их самостоятельный прием или применение по рекомендации третьих лиц.
При значительном превышении рекомендуемой терапевтической дозы таблеток Метотрексат специфическая симптоматика может отсутствовать, передозировка определяется путем лабораторного измерения уровня метотрексата в крови. Лечение проводится с использованием специфического антидота кальция фолината в условиях медицинского стационара.
Аналогичными по действующему веществу и терапевтическому эффекту для таблеток Метотрексат являются препараты Методжект, Зексат, Веро-Метотрексат.
Срок годности таблеток Метотрексат составляет 3 года с момента их изготовления. Препарат следует хранить в защищенном отсвета и влаге месте при температуре воздуха не выше +25° С.
Средняя стоимость таблеток Метотрексат в аптеках Москвы варьирует в пределах 203-222 рублей.
bezboleznej.ru
Приглашаю также всех посетить мой второй проект: САРАТОВСКИЙ ТРАМВАЙ.
03.10.19 – Открылись 70-я, 71-я и 72-я станции Петербургского метро: «Проспект Славы», «Дунайская» и «Шушары».
20.06.19 – Открылись 229-я, 230-я, 231-я и 232-я станции Московского метро: «Филатов Луг», «Прокшино», «Ольховая» и «Коммунарка». Общее количество действующих станций Московского метро составило 230.
03.06.19 – Открылись 225-я, 226-я, 227-я и 228-я станции Московского метро: «Некрасовка», «Лухмановская», «Улица Дмитриевского» и «Косино». Общее количество действующих станций Московского метро составило 226.
16.05.19 – Обновлена информация о проектируемой ст. «Челобитьево» Московского метро.
01.04.19 – Добавлен план проектируемой ст. «Севастопольский проспект» Московского метро.
19.02.19 – Обновлена информация и добавлена схема местоположения проектируемой ст. «Ватутинки» Московского метро.
22.01.19 – Добавлены схемы развития Московского метро по состоянию на июль и декабрь 2018 г.
30.12.18 – Открылась 224-я станция Московского метро — «Савёловская» (кольцевая). Общее количество действующих станций Московского метро составило 223.
20.12.18 – Открылась 223-я станция Московского метро — «Беломорская». Общее количество действующих станций Московского метро составило 222.
30.08.18 – Открылись 216-я, 217-я, 218-я, 219-я, 220-я, 221-я и 222-я станции Московского метро: «Мичуринский проспект», «Озёрная», «Говорово», «Солнцево», «Боровское шоссе», «Новопеределкино» и «Рассказовка». Общее количество действующих станций Московского метро составило 221.
30.08.18 – Открылась 11-я станция Казанского метро — «Дубравная».
13.06.18 – Открылась 15-я станция Нижегородского метро — «Стрелка». Произошло физическое разделение Автозаводской и Сормовско-Мещерской линий на два независимо работающих маршрута.
26.05.18 – Открылась 69-я станция Петербургского метро — «Беговая». Станция «Новокрестовская» заработала в постоянном режиме.
24.05.18 – Обновлена информация о ст. «Беговая» Петербургского метро.
13.05.18 – Открылась 68-я станция Петербургского метро — «Новокрестовская». Станция проработала в пробном режиме до 19:00, после чего была вновь планово закрыта.
03.04.18 – В фотоальбомы станций Солнцевской линии добавлены планы трассы радиуса.
02.04.18 – Обновлён эскиз строящейся ст. «Лухмановская» Московского метро.
29.03.18 – Обновлена информация и добавлен эскиз проектируемой ст. «Кленовый бульвар» Московского метро.
29.03.18 – Добавлена информация о проектируемой ст. «Севастопольский проспект» Московского метро.
22.03.18 – Открылись 213-я, 214-я и 215-я станции Московского метро: «Окружная», «Верхние Лихоборы» и «Селигерская». Общее количество действующих станций Московского метро составило 214.
26.02.18 – Открылись 208-я, 209-я, 210-я, 211-я и 212-я станции Московского метро: «Деловой центр» (БКЛ), «Шелепиха», «Хорошёвская», «ЦСКА» и «Петровский парк». Общее количество действующих станций Московского метро составило 211.
24.02.18 – Закрыт для движения участок Солнцевской линии «Парк Победы» — «Деловой центр». Станция «Деловой центр» Солнцевской линии выведена из пассажирской эксплуатации. Общее количество действующих станций Московского метро сократилось до 206.
14.01.18 – Обновлён эскиз строящейся ст. «Улица Дмитриевского» Московского метро.
12.01.18 – Обновлён эскиз строящейся ст. «Некрасовка» Московского метро.
31.12.17 – Открылась 207-я станция Московского метро — «Ховрино».
29.11.17 – Добавлен план проектируемой ст. «Лианозово» Московского метро.
26.09.17 – Обновлена информация, добавлены эскиз и план проектируемой ст. «Мамыри» Коммунаровской линии Московского метро.
25.09.17 – Добавлена информация, эскиз и план проектируемой ст. «Славянский мир» Коммунаровской линии Московского метро.
22.09.17 – Добавлена информация, эскиз и план проектируемой ст. «Улица Новаторов» Коммунаровской линии Московского метро.
20.09.17 – Обновлена информация и добавлен эскиз проектируемой ст. «Столбово» Коммунаровской линии Московского метро.
19.09.17 – Обновлена информация о перспективной ст. «Сосенки» Коммунаровской линии Московского метро.
14.09.17 – Обновлена информация о перспективной ст. «Десна» Коммунаровской линии Московского метро.
13.09.17 – Добавлена информация о перспективной ст. «Летово» Коммунаровской линии Московского метро.
12.09.17 – Обновлена информация о проектируемой Коммунаровской линии Московского метро.
24.08.17 – Обновлена информация о строящейся ст. «Лефортово» Московского метро.
19.07.17 – Добавлена информация о проектируемой ст. «Площадь 60-летия СССР» Московского метро.
16.03.17 – Открылись 204-я, 205-я и 206-я станции Московского метро: «Минская», «Ломоносовский проспект» и «Раменки».
16.09.16 – Открылись 201-я и 202-я станции Московского метро: «Бутырская» и «Фонвизинская». Второй зал станции «Петровско-Разумовская» стал 203-й станцией Московского метро.
15.02.16 – Открылась 200-я станция Московского метро — «Саларьево».
18.01.16 – Открылась 199-я станция Московского метро — «Румянцево».
28.12.15 – Открылась 198-я станция Московского метро — «Технопарк».
21.09.15 – Открылась 197-я станция Московского метро — «Котельники».
01.02.15 – Открылась 10-я станция Самарского метро — «Алабинская».
08.12.14 – Открылась 196-я станция Московского метро — «Тропарёво».
27.08.14 – Открылась 195-я станция Московского метро — «Спартак».
27.02.14 – Открылись 193-я и 194-я станции Московского метро: «Лесопарковая» и «Битцевский парк».
31.01.14 – Пущен Солнцевский радиус Калининско-Солнцевской линии. Открылась 191-я станция Московского метро: «Деловой центр». Второй зал станции «Парк Победы» стал 192-ой станцией Московского метро.
09.11.13 – Открылись 189-я и 190-я (по официальной версии подсчёта) станции Московского метро: «Лермонтовский проспект» и «Жулебино».
09.05.13 – Открылись 8-я, 9-я и 10-я станции Казанского метро: «Яшьлек», «Северный вокзал» и «Авиастроительная».
28.12.12 – Открылись 66-я и 67-я станции Петербургского метро: «Бухарестская» и «Международная».
28.12.12 – Открылась 188-я (по официальной версии подсчёта) станция Московского метро — «Пятницкое шоссе».
24.12.12 – Открылась 187-я (по официальной версии подсчёта) станция Московского метро — «Алма-Атинская».
05.11.12 – Открылась 14-я станция Нижегородского метро — «Горьковская».
30.08.12 – Открылась 186-я (по официальной версии подсчёта) станция Московского метро — «Новокосино».
28.07.12 – Открылась 9-я станция Екатеринбургского метро — «Чкаловская».
28.04.12 – После реконструкции наклонного хода открылась ст. «Парк Культуры» Кольцевой линии Московского метро.
28.12.11 – Открылась 65-я станция Петербургского метро — «Адмиралтейская».
07.12.11 – Сайту «Метрострой» исполнилось 10 лет! За это время его посетили 406551 человек.
02.12.11 – Открылись 183-я, 184-я и 185-я (по официальной версии подсчёта) станции Московского метро: «Борисово», «Шипиловская» и «Зябликово».
01.12.11 – Открылись 3 станции Волгоградского скоростного трамвая: «Профсоюзная», «ТЮЗ» и «Ельшанка».
28.11.11 – Открылась 8-я станция Екатеринбургского метро — «Ботаническая».
30.12.10 – Открылась 64-я станция Петербургского метро — «Обводный канал».
30.12.10 – Открылась 7-я станция Казанского метро — «Козья слобода».
07.10.10 – Открылась 13-я станция Новосибирского метро — «Золотая Нива».
19.06.10 – Открылись 181-я и 182-я (по официальной версии подсчёта) станции Московского метро: «Достоевская» и «Марьина роща».
26.12.09 – Открылись 178-я, 179-я и 180-я (по официальной версии подсчёта) станции Московского метро: «Мякинино», «Волоколамская» и «Митино».
07.03.09 – Открылась 63-я станция Петербургского метро — «Спасская». Одновременно участок Правобережной линии «Садовая» — «Комендантский проспект» передан Фрунзенско-Приморской линии.
29.12.08 – Открылась 6-я станция Казанского метро — «Проспект Победы».
20.12.08 – Открылись 61-я и 62-я станции Петербургского метро — «Звенигородская» и «Волковская».
07.09.08 – Открылась 176-я (177-я по официальной версии подсчёта) станция Московского метро — «Славянский бульвар».
07.01.08 – Открылась 175-я станция Московского метро — «Строгино». Вместе с ней открылась новая платформа ст. «Кунцевская».
29.12.07 – Открылась 174-я станция Московского метро — «Сретенский бульвар».
26.12.07 – Открылась 9-я станция Самарского метро — «Российская».
30.08.07 – Открылась 173-я станция Московского метро — «Трубная».
22.12.06 – Открылась 60-я станция Петербургского метро — «Парнас».
30.08.06 – Открылась 172-я станция Московского метро — «Международная».
10.09.05 – Открылась 171-я станция Московского метро — «Деловой центр».
02.09.05 – Открылся второй вестибюль станции Московского метро — «Маяковская».
27.08.05 – Открылись первые пять станций нового, 7-го в России, Казанского метро: «Кремлёвская», «Площадь Тукая», «Суконная слобода», «Аметьево» и «Горки».
25.06.05 – Открылась 12-я станция Новосибирского метро — «Берёзовая роща».
02.04.05 – Открылась 59-я станция Петербургского метро — «Комендантский проспект».
20.11.04 – Московская Монорельсовая транспортная система открылась для работы в экскурсионном режиме.
02.10.04 – После реконструкции открылся обновлённый пересадочный комплекс на ст. «Выхино».
26.06.04 – Открылся вновь созданный перегон «Лесная» — «Площадь Мужества» Петербургского метро.
27.12.03 – Открылись 5 станций Бутовской линии Московского метро: «Улица Старокачаловская», «Улица Скобелевская», «Бульвар Адмирала Ушакова», «Улица Горчакова», «Бунинская аллея».
06.05.03 – Открылась 165-я станция Московского метро — «Парк Победы».
30.12.02 – Открылась 7-я станция Екатеринбургского метро — «Геологическая».
27.12.02 – Открылась 8-я станция Самарского метро — «Московская».
26.12.02 – Открылась 164-я станция Московского метро — «Бульвар Дмитрия Донского».
14.12.02 – После 19 лет реконструкции открылась станция Московского метро — «Воробьёвы горы».
09.09.02 – Открылась 13-я станция Нижегородского метро — «Буревестник».
12.12.01 – Открылась 163-я станция Московского метро — «Аннино».
07.12.01 – Сегодняшний день можно считать официальным днём рождения сайта. Всё только начинается :-)
24.11.01 – Сайт открылся в тестовом режиме. Потихоньку сайт начинает работать.
www.rosmetrostroy.ru
Что такое «Metrostroi Anti-Grief»?
Metrostroi Anti-Grief (аббр. MAG) — это комплексная, высокоточная, отлаженная система, направленная на создание комфортных условий для игры на серверах с модом Metrostroi. Система работает полностью в автоматическом режиме, что позволяет исключить различные неточности и сбои в работе, а также печально известный человеческий фактор. Администраторы серверов не имеют никакого доступа к управлению банами «MAG», а лишь могут локально заблокировать того или иного игрока на своём сервере. Для избежания блокировок, старайтесь не мешать другим игрокам, а также не давать ваш аккаунт Steam третьим лицам, как для игры в Metrostroi, так и в другие игры.
Возможно ли получить MAG-бан и за что?
MAG-бан может получить любой игрок, систематически мешающий другим игрокам, пытающийся нарушить игровой процесс, базовые правила игры или обмануть кого-либо. Данная блокировка автоматически выдаётся системой на основе жалоб пользователей. При достижении четырёх существенных жалоб — на неделю, семи — на месяц, десяти — навсегда. Существенность жалобы определяется администратором на основе доказательств и проступка игрока-нарушителя.
Существенные проступки игроков:
Перевод стрелок под составом.
Нарочное смещение состава физганом.
Грубое нарушение каких-либо правил движения, повлёкшее сбой движения на линии.
Покидание сервера, оставив состав на путях, препятствующий движению.
Нахождение в режиме «godmode» на путях, повлёкшее сход состава с рельс.
Изменение положения стрелочного перевода, во время или перед прохождением по нему чужого состава.
Спавн вагонов перед чужим составом, повлёкший столкновение составов или открытие концевиков.
Создание бесполезных и лишённых смысла жалоб на других игроков.
Любое другое поведение, мешающее комфортной игре других игроков на сервере.
Будьте вежливы и внимательны во время игры. Зелёных вам светофоров, свободных путей!У меня MAG-бан, как же быть дальше?
К сожалению, снять MAG-бан невозможно. Временный — только по истечению его срока, перманентный — никогда. Бывали случаи того, что некоторые жалобы были засчитаны ошибочно, но вероятность того, что все жалобы на вас ошибочные — ничтожна. Если вы давали кому-либо свой аккаунт и после этого, обнаружили на нём MAG-жалобы, то это сугубо ваши проблемы. Мы не делаем никаких поблажек на то, что на аккаунте играли не вы, а ваш брат, друг и т.п. Вы должны понимать, что если кто-то с вашего аккаунта мешал другим людям играть, то несёте ответственность вы и только вы. Вам не ответят, за что была выдана блокировка и не перечислят все жалобы и их авторов. Однако, вы всегда можете играть в одиночной игре или на серверах с выключенной системой «Metrostroi Anti-Grief».
Как правильно оформлять мои MAG-жалобы?
Для того, чтобы ваша жалоба была максимально информативна и принята во внимание, вы должны убедится в следующем:
В вашей жалобе достаточно доказательств.
Человек, который будет читать вашу жалобу поймёт, что произошло.
Вы не отправляли ранее аналогичной жалобы, за то же самое нарушение.
Человек действительно что-то нарушил.
metrostroi.net